孟化，醫學博士後、主任醫師、副教授、研究生導師，首都醫科大學附屬北京友誼醫院微創外科專家。擅長胃腸腫瘤手術、肥胖微創減重手術、糖尿病手術、食管反流手術等疾病。每週二下午北京友誼醫院專家門診。
肥胖患病率的增加極大地加速了2型糖尿病的發病率。腹部肥胖是脂肪異位症的一種臨牀表現，與無徵兆炎症、激素分泌異常、多種促進胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的代謝紊亂有關，最終導致2型糖尿病，引發心血管疾病、肝臟病變和癌症。
儘管體重控制在預防和治療2型糖尿病中至關重要，但是生活方式或藥物干預的長期治療效果不佳。此外，大多數經典降血糖藥物都有增重作用，這使得超重或肥胖2型糖尿病患者的治療更具挑戰性。
本文，比利時列日大學營養和代謝性疾病臨牀藥理學的Scheen教授等探討了肥胖和2型糖尿病重疊的病理生理學機制，以及多種治療方法(單獨和聯合使用)對抗肥胖和2型糖尿病的雙重負擔。文章在線發表於2014年2月19日LancetDiabetesEndocrinol上。
肥胖和2型糖尿病的主要病理生理學機制：
遺傳易感性和不健康的生活方式(久坐和暴飲暴食)
脂肪組織功能障礙導致脂肪異位沉積
內臟脂肪過多(脂肪病變，與無徵兆炎症有關)
胰島素抵抗導致β細胞負荷，進行性β細胞功能障礙或缺損
神經遞質信號通路功能障礙(連接大腦、內分泌胰腺、脂肪組織和胃腸道的信號通路)
環境污染的潛在作用
腸道微生物的潛在影響
肥胖與2型糖尿病的相互作用
1.體重變化對2型糖尿病的影響
肥胖患者糖尿病發病風險顯著上升，體重僅輕微增加的患者也是如此，兒童期絕對體重增加是2型糖尿病的獨立危險因素。體重減少與胰島素抵抗降低和糖脂毒性下降有關，從而在總體上改善血糖平衡。
芬蘭和美國糖尿病預防計劃研究結果顯示，體重減少逐可低2型糖尿病風險，甚至體重的輕微減少也能極大地降低糖尿病發生率，並且這種效應可夠長期持續。
2.血糖控制對體重調節的影響
相對於無糖尿病肥胖患者，超重或肥胖的2型糖尿病患者控制體重比較困難，比如抗脂解和胰島素合成代謝導致的高胰島素血癥作用。在極低熱量飲食期間，2型糖尿病患者體重減輕幅度減弱，可能是由於高胰島素血癥的抗脂解效應。
此外，改善血糖控制導致糖尿減少，因而限制能量消耗。因此，減少體重和脂肪量在2型糖尿病患者中具有挑戰性。
在2型糖尿病的治療中，降低高血糖仍然是主要目標，但是避免體重增加是臨牀的第二位重要目標。除二甲雙胍外，用於治療2型糖尿病的傳統降血糖藥物(磺脲類、格列類和胰島素)可進一步增加超重或肥胖患者的體重，從而減弱了這類藥物改善血糖控制的效益。
儘管藥物誘導的體重增加是否會提高心血管疾病風險尚未明確，但是在不考慮高額費用的情況下，可控制體重或減重的藥物可能將來比較有前景的替代療法，例如靶向胃腸道(以腸降血糖素爲基礎)和腎臟(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2[SGLT2])療法。
3.肥胖和糖尿病共有的併發症
肥胖不僅會增加糖尿病相關心血管併發症的發生率，同時也會增加微血管病的發生率。肥胖是腎臟病變的獨立危險因素，同時也可導致慢性腎疾病病程的惡化。
與低BMI人羣比較，高BMI和大頸圍2型糖尿病患者更易患糖尿病腎病和更爲嚴重的晚期糖尿病腎病。心血管自主神經病變在糖尿病患者中比較常見，而向心性肥胖在該併發症的早期病變中有着重要作用。
因此，同時靶向治療肥胖和糖尿病能夠減少這些嚴重併發症的發生，增加患者生活質量，減輕衛生保健系統的壓力。
4.病理生理學機制和共同的治療途徑
肥胖和2型糖尿病的病理生理學機制相當複雜(圖1)，二者之間是否有聯繫仍有待探討。遺傳易感性、表觀遺傳因素和環境因素在肥胖和2型糖尿病的發病中都起着主要作用。
儘管近年來表觀遺傳因素受關注程度較高，但是很少有數據能夠證明現有的干預手段(生活方式和藥物治療)能夠引起表觀遺傳修飾。總之，β細胞不足和脂肪組織慢性燃燒過度是導致肥胖人羣發生2型糖尿病的主要原因，最終導致營養過剩和代謝應激反應，損傷多個器官。
此外，環境污染物和特殊腸道菌羣可能是肥胖、β細胞功能障礙和2型糖尿病發病的新的危險因素。因此，逆轉營養過度，減輕脂肪組織功能障礙，保護或修復β細胞應當是治療的重點。
越來越多的證據表明，神經生理學信號通路失調可促進肥胖和2型糖尿病的發生(圖1)。脂肪組織和胰島素軸串話通路異常在高胰島素血癥和2型糖尿病發病中起着一定的作用。這些研究觀察爲肥胖和2型糖尿病更好的治療開闢了新的方向。
臨牀挑戰
解決肥胖和2型糖尿病雙重負擔的主要臨牀目標是：在血糖正常的超重或肥胖患者中，以預防2型糖尿病爲主，尤其是高危患者;在超重或肥胖型2型糖尿病患者中，則通過降低體重來控制血糖，或者避免體重的進一步增加;針對肥胖併發2型糖尿病患者應選擇有效的治療方法，同時減少相關心血管危險因素，改善生活質量，延長壽命。
在整合治療中，生活方式的改變和其它治療干預(尤其是藥物治療)應當同時針對體重和血糖調節。
肥胖和2型糖尿病惡化是臨牀面臨的一大難題。當大多數糖尿病藥物導致體重增加，加劇2型糖尿病相關心血管危險因素的時，如何有效控制血糖、血壓和脂質?因此，在治療肥胖型2型糖尿病患者時，臨牀醫生需要對降低心血管風險治療方法的風險和收益有一個清晰的瞭解。
以下內容討論不同方法治療糖尿病和肥胖的證據，有助於臨牀醫生了解最佳治療方法。
生活方式干預治療肥胖和2型糖尿病
1.單純飲食療法
肥胖由熱量攝入過度所導致，所以治療的重點應關注飲食和運動，尤其是併發2型糖尿病的情況下(圖2)。減肥初期，飲食干預是最有效的方法。而且，在飲食療法的最初幾天，熱量限制可有效控制血糖水平，體重不下降。但是，當1年後體重減少時，血糖改善程度降低。
早期，極低熱量飲食對於體重減輕和血糖控制有較好的作用，但是相比中等能量限制療法，並沒有產生較好的長期效應。體重減輕似乎由能量攝入量控制，而非飲食成分。同樣，飲食成分對於血糖控制不起作用，而是與總熱量攝入相關。
但是，最新的數據表明益生元和益生菌能夠靶向作用於腸道微生物，因而能夠改善宿主代謝情況。
2.單純體力活動療法
運動訓練(包括有氧訓練、阻力訓練或二者聯合)顯著減少2型糖尿病患者HbA1c水平，但是BMI無顯著改變。在運動訓練研究中BMI可能不是一個高度相關的指標，因爲運動能夠增加肌肉質量，減少脂肪量(這有益於患者健康)，但是這種改變不一定代表BMI的變化。
在另一項爲期12周的有氧運動項目研究中，在無低熱量飲食的情況下，內臟脂肪組織量降低，這種作用可能會改善總體代謝情況。
3.飲食和體力活動聯合療法
低熱量飲食和增加鍛鍊的生活方式，是改善超重或肥胖前驅糖尿病和2型糖尿病患者代謝情況的主要治療方案。多項研究證實，生活方式干預可預防和延緩高危2型糖尿病患者的病程。
但是，該治療方式轉化爲常規做法後，對於2型糖尿病風險作用降低。一項臨牀薈萃分析結果表明，聯合療法治療後，HbA1c和體重變化較小。但是，儘管收益很少，一些患者的多個代謝參數還是得到了實質性的改善。
必須提起注意的是，生活方式的改善可能還不足以減少2型糖尿病患者的心血管風險(參見LookAHEAD試驗)。
對糖尿病有積極作用的抗肥胖藥物
多種抗肥胖藥物具有潛在的預防和治療2型糖尿病的作用，但是其對人體健康的長期影響仍不清楚。大多數抗肥胖藥物由於安全性問題下市，然而有研究證實這些藥物可降低體重，並有助於2型糖尿病患者的血糖控制，減少心血管危險因素。
1.西布曲明：西布曲明能夠抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重的攝取，可減輕超重或肥胖患者體重，減少心血管危險因素(尤其是脂質和血糖)。在肥胖型2型糖尿病患者中，西布曲明治療組患者體重、腰圍、空腹血糖和HbA1c較安慰劑組顯著降低。由於“利益-風險”平衡的不確定性，西布曲明已下市。
2.利莫那班：利莫那般是選擇性大麻素1型受體阻斷劑，它能夠減輕非糖尿病超重或肥胖患者及2型糖尿病患者的體重，減少心血管和代謝危險因素。但是，利莫那班會增加精神方面不良事件風險，也已下市。
3.奧利斯他：奧利斯他是胃腸道脂肪酶抑制劑，可有效減輕體重、腰圍，改善血糖控制、β細胞功能和胰島素抵抗指數、血清脂質濃度、炎症標誌物和血壓，多項臨牀試驗已證實其有效性。奧利斯他耐受性較好，主要不良反應爲輕中度胃腸道不良事件。
4.芬特明-託吡酯聯合療法：託吡酯是氨基磺酸酯取代單糖藥物，用於治療偏頭痛、雙極性精神疾病和癲癇。臨牀試驗證明託吡酯可有效降低超重或肥胖2型糖尿病患者體重、HbA1c水平。
但是在相同劑量下，託吡酯不增加胰島素刺激的葡萄糖攝取。新型託吡酯緩釋製劑可顯著降低2型糖尿病患者體重和HbA1c。但是，託吡酯對中樞神經系統(CNS)和精神方面的副作用使得它不適於單獨治療肥胖和2型糖尿病。
芬特明是一個已知的擬交感神經興奮性胺類食慾抑制劑，與緩釋託吡酯聯合應用進一步降低食慾，增加飽食感。臨牀試驗證明芬特明-緩釋託吡酯可有效減輕體重、改善脂病相關的代謝性疾病(包括血糖代謝障礙)，但是高劑量時可輕微增加抑鬱和焦慮方面的不良事件以及心率。
5.氯卡色林：氯卡色林是一個選擇性5-HT2c受體激動劑，增加飽食感，減少食物攝入量，在美國作爲飲食和運動的輔助療法，用於治療肥胖或超重且至少有一種肥胖相關併發症(如血脂障礙、高血壓和2型糖尿病)。臨牀試驗顯示，氯卡色林能夠減少腰圍，降低血壓、膽固醇和甘油三酯。不良反應爲頭疼、頭暈和噁心。
可有效控制肥胖的抗糖尿病藥物
1.普蘭林肽：普蘭林肽是胰澱素的類似物，其作用機制與胰澱素相似，能夠改善2型糖尿病患者血糖控制，減輕體重(圖3)。研究顯示，普蘭林肽通過中樞系統增加飽食感，因而降低熱量攝取。
-1受體激動劑和DPP-4抑制劑：DPP-4抑制劑減輕體重的同時可改善血糖控制，相比其它會增加體重的降血糖藥物，該類藥物在超重或肥胖2型糖尿病患者的治療中有明顯的優勢。GLP-1受體激動劑也有明顯的減輕非糖尿病肥患者體重的作用，表明這類藥物也可能可用於治療肥胖。
2抑制劑：SGLT2抑制劑(包括達格列淨、坎格列淨和依帕列淨)通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收增加葡萄糖排泄。目前，SGLT2抑制劑是唯一能夠顯著減少體重的口服降血糖藥物。
在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中，達格列淨可有效減輕患者體重。然而，動物試驗數據表明，達格列淨雖能增加尿葡萄糖排泄量，但同時也伴有代償性飲食過量。因此，進行SGLT2抑制劑治療同時，需要膳食干預或其它限制食物攝入量的輔助療法。
2型糖尿病和肥胖的未來藥物
目前肥胖和2型糖尿病新型治療藥物主要有兩個研究方向：1)靶向作用於CNS以減少食物攝入，但這種療法再次增加不良反應事件風險;2)靶向作用於多個相互聯繫、調節體重和葡萄糖體內平衡的激素信號途徑(圖1)。
1.緩釋納曲酮聯合緩釋丁氨苯丙酮：納曲酮聯合丁氨苯丙酮治療超重或肥胖2型糖尿病、高血壓或高血脂患者，體重減少程度比二者單獨使用大。並且，聯合療法改善患者腰圍、甘油三酯、HDL、空腹胰島素和胰島素抵抗。
在2型糖尿病患者中，納曲酮-丁氨苯丙酮聯合治療顯著降低HbA1c。但是，由於在治療過程中患者收縮壓和脈搏較安慰劑組升高，仍需要進一步研究以評價其對心血管結局的影響，因此還沒有批准用於抗肥胖治療。
2.來普汀和來普汀相關合成肽類似物：來普汀不僅能夠控制食物攝入和能量消耗，也能夠調節“胰島素-葡萄糖”。所以，來普汀替代療法有望用於治療肥胖和2型糖尿病。但是，人重組來普汀的治療結果相當令人失望。目前，新的抗肥胖和抗糖尿病藥物研究主要集中在來普汀相關合成肽，如來普汀受體拮抗劑或來普汀相關合成肽類似物。
3.肽類激素聯合療法：研究表明來普汀和胰澱素具有協同作用。在一項臨牀試驗中，普蘭林肽聯合美曲普汀顯著減輕超重或肥胖患者的體重，體重下降程度超過二者單獨使用。儘管普蘭林肽聯合美曲普汀是一種比較有前景的新型抗肥胖療法，但是由於安全性問題，最近的臨牀試驗已被停止。
另一種比較有希望的肥胖和2型糖尿病的療法是使用單個共激動劑，這樣就可替代兩種或多種激動劑。例如，GLP-1-胰高血糖素和GLP-1-胰澱素共激動劑。未來的另一種選擇也可以是SGLT2抑制劑聯合GLP1受體激動劑。
結語
肥胖型糖尿病患者的治療仍具挑戰性，但是，不管怎樣，減輕體重應當作爲關鍵的目標。建議大多數2型糖尿病患者採用生活方式干預療法減輕體重，改善血糖控制，減少相關的併發症危險因素。
儘管體重輕微減少即能顯著改善血糖平衡，減少心血管代謝風險因因子但是對於大多數患者來說，體重減少5-10%並維持在一定的水平相當困難。一些糖尿病治療藥物因爲有增重的作用，臨牀受益者受限，這種情況也會越來越受到人們的關注。
新型降血糖藥物(以腸促胰島素爲基礎的療法和SGLT2抑制劑)能同時減輕體重、減少心血管危險因素。但是，這些新化合物的長期“利益-風險”仍需大型研究證實。由於療效差以及安全性問題，抗肥胖藥物在治療超重或肥胖2型糖尿病患者中的治療作用有限。更好地瞭解體重調節機制，有助於確定新抗肥胖藥物的治療目標。
值得注意的是，採用單一藥物試圖恢復正常體重和血糖，其療效令人失望，但是這爲將來使用聯合療法奠定了基礎。隨着藥物種類的增多，2型糖尿病患者的個體化療法將越來越重要。
