來自清華大學的研究人員證實，古細菌presenilin同系物PSH能夠像人類γ-secretase一樣裂解澱粉樣前體蛋白(APP)。這一研究發現有可能會推動發現γ-secretase的抑制劑及調節劑。相關論文發表在3月2日的《美國國家科學院院刊》(PNAS)上。
清華大學的施一公(YigongShi)教授是這篇論文的通訊作者。施一公研究組主要致力於運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中於腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。回國後施一公在Nature等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學爲中心的人才引入橋樑。2013年當選爲中科院院士。
導致阿爾茨海默氏症(老年性癡呆)的重要病原之一是β-Amyloid(Aβ)多肽的積累。Aβ來源於APP，是由APP經過幾次剪切最終生成。APP一開始在細胞外隙中被β-secretase切割成稱作爲APPC99的片段。APPC99隨後再被γ-secretase連續切割最終生成Aβ42/Aβ40/Aβ38。
230-kDa的γ-secretase不是一個單亞基蛋白，而是由四個亞基組成，包括Presenilin、Aph-1、Pen-2以及Nicastrin(NCT)。其中起重要作用的是早老素Presenilin活性催化亞基。當前已發現了200多種病源性presenilin突變，這使得調控γ-secretase活性成爲了一個潛在有吸引力的治療策略。然而不幸的是，表達及生化操控γ-secretase面臨的一些技術挑戰阻礙了發現γ-secretase的調節劑。
在這篇文章中研究人員報告稱發現與γ-secretase相似，古細菌presenilin同系物PSH可以忠實地將底物APPC99處理爲Aβ42、Aβ40和Aβ38。PSH切割產物Aβ42與Aβ40的摩爾比值與γ-secretase幾乎是相同的。
研究人員證實一些Presenilin特效抑制劑可以特異地抑制PSH的蛋白水解活性。一些已知的γ-secretase調節劑同樣能夠調控PSH，影響Aβ42/Aβ40的比值。此外，他們還分析了PSH與一種已知γ-secretase抑制劑結合的晶體結構，分析結果表明抑制劑分開了PSH的兩個催化天冬氨酸殘基。這一結合模式解釋了抑制劑是如何抑制PSH蛋白酶活性的，表明人類presenilin也具有相似的機制。
這些研究結果確定了PSH可作爲γ-secretase一個極好的替代蛋白酶，用於篩查可以調控蛋白酶活性以及γ-secretase切割偏好的藥物。
