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港大最新研究成果引關注 攻防艾滋病:它是矛又是盾

來源:養生百科館    閱讀: 952 次
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新藥動物實驗結果公佈後,陳志偉的郵箱很快被淹沒。來信的大都是HIV感染者,來自世界各地。有人心急火燎地諮詢在哪兒才能買到新藥,有人迫切希望成爲臨牀試驗的志願者,有人甚至來到香港大學,衝進陳志偉的辦公室。

媒體的反應同樣強烈。許多報道稱,陳志偉及合作者研發的新藥或將“攻克艾滋”。外界的巨大關注源於令人振奮的實驗結果:這種被命名爲BiIA-SG的新型抗體,在實驗鼠身上既能預防HIV感染,又展現出徹底殺死HIV病毒的潛力。

在體外實驗的培養皿中,這種抗體被證實對124種不同的HIV毒株全部有效。如此廣泛的有效性,在世界範圍內是頭一次實現。給“人源化小鼠”注射這種抗體後,它成功預防其不被2種典型的HIV病毒感染。更令人矚目的是,向已被感染的小鼠體內投遞抗體基因11周後,12只小鼠中有5只體內HIV病毒被徹底殺死。

自“雞尾酒療法”發明以來,艾滋病成了一種可控的慢性病。可一旦停藥,HIV病毒會立即捲土重來。終生服藥帶來的毒副作用,讓研究者不得不繼續前進,要麼研發出有效疫苗,要麼找到根治方法。這種新型抗體的研發,似乎同時給這兩者帶來曙光。

面對實驗結果,陳志偉要冷靜得多。這位香港大學艾滋病研究所所長對中國青年報·中青在線記者強調,新藥對實驗鼠效果顯著,但在人類身上的療效尚不可知。同時,他尚未弄清新藥治癒部分感染鼠的具體機制。

在抗擊艾滋病的歷史上,人類經歷了太多次希望落空。上世紀80年代,這種在同性戀羣體中引發恐慌的病毒首次被分離後不久,美國衛生與公共服務部部長曾信誓旦旦地預言,有效疫苗不出2年就能問世。然而,30多年過去了,全球研發的HIV疫苗有40多種,每年投入經費超過8億美元,仍未有疫苗達到上市標準。

對中國科學家自主研發出的這種新型抗體,清華大學艾滋病綜合研究中心主任張林琦表示“謹慎樂觀”。在這位頂尖艾滋病專家、陳志偉的合作者看來,人類決不能輕視這種詭異的病毒。不過,他也難以按捺內心的激動:“第一次看到這樣好的結果。”對他來說,研究者尚未攻克艾滋病,但他們無疑離目的地又近了一步。

港大最新研究成果引關注 攻防艾滋病:它是矛又是盾

精英感染者帶來的希望

超級病毒肆虐是末日科幻片的經典設定:被感染的人類或大面積死亡,或變成更駭人的“行屍走肉”。科學家置身城市廢墟,面對同類襲擊,手中緊緊捏着一支試管。那是一管血清,裏面藏着人類最後的希望——免疫者的抗體。張林琦研究HIV病毒整整30年了。他時常有種感覺,人類抗擊HIV病毒的過程,“就是科幻片”。用BiIA-SG新型抗體防治艾滋病的思路,同樣是從極少數的感染者體內分離出有效抗體,加以組合和改進,然後試圖用它來拯救其他感染者。

這一思路的誕生,很大程度上因爲HIV疫苗的研製屢敗屢戰。

HIV很可能是人類遇到的最狡黠的病毒。它其貌不揚,個頭相比人體細胞可忽略不計。它的生存策略就是“低調行事”,這一戰術讓它在過去37年成功殺死了4000萬人,並繼續寄生在3700萬人體內。

1983年,HIV病毒開始大規模傳播後不久,數千人手捧蠟燭走上舊金山街頭,呼籲政府投入資金研究這種新病毒。有人舉起標語“爲我們的生命而戰”,有人一邊唱聖歌一邊哭泣。回憶當時的情景,一位患者的母親感慨,“那時艾滋病是如此陌生,而我們是如此絕望”。

花了30多年時間,科學家才一點點還原出HIV感染細胞的過程。這種球狀病毒的外殼上覆蓋着大量的糖,相當於披上了“隱身衣”,讓它能在免疫細胞眼皮底下活動。更致命的是,HIV伏擊的正是免疫細胞中的特種部隊——T淋巴細胞。悄悄接近這位殺手前,HIV不斷地變換形態,直至抵達必經之門。

接着,刺客亮出原形,抓住“門把手”,倏忽一閃,進入細胞體內。它的身手極快,細胞發現這位不速之客時,基本已經失去抵抗機會。

正因爲HIV變化多端,疫苗研製相當困難。根據某種HIV病毒特徵研發出的疫苗,對另外一種病毒亞型可能完全無效。

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在不用藥的情況下,絕大多數感染者將面臨免疫系統的全面崩潰。

只有兩類幸運兒除外。一類人天生擁有變異的CCR5基因,比例不到1%。他們細胞膜上一個關鍵的“門把手”不能被HIV識別,使得它無法進入細胞內。這類人不會被HIV病毒感染。

還有另一類幸運兒,比例不到5%。他們最初不能攔截HIV病毒,但一段時間後,他們體內會產生能識別病毒關鍵部位的抗體。它們是有效的生物武器,能阻斷HIV的入侵之路。這些人被感染後,即便長期不用藥也不會發病。

在疫苗研發上屢屢碰壁後,一些研究者開始逆向思維,轉向尋找直接發揮功效的有效抗體。張林琦長期搜尋着一羣特殊的感染者。他們可能感染了HIV十多年,但身體安然無恙。由於雞尾酒療法的普及,這類人如今越來越難尋到。那些沒接受過治療的早期患者,成了張林琦研究的重點。

在張林琦看來,這些特殊的感染者可能是人類擊敗HIV的關鍵。學術界給他們取了一個酷炫的名——“精英感染者”。

一加一大於二

2009年,一位女性精英感染者成了突破口。美國科學家從她的血清中分離出兩種抗體。HIV病毒亞型衆多,但這兩種抗體對70%以上的HIV毒株有效。這類抗體被稱爲“廣譜中和抗體”。

次年,一種高效率分離抗體的技術問世。廣譜中和抗體迅速成爲艾滋病領域最熱門的研究方向之一。也是在這一年,陳志偉將目光從疫苗轉向抗體。越來越多的廣譜中和抗體被發現,但尚無任何一種對所有類型的HIV病毒有效,這位學者開始琢磨:如果把兩種抗體組合在一起,能否實現百分之百的有效性?陳志偉最終挑選出兩種抗體。一種能結合HIV外殼上的蛋白,在病毒還未靠近細胞時便將其抱住;一種能抓住細胞膜上另一個關鍵的“門把手”CD4蛋白,將病毒進入細胞的門堵住。此外,他還設計出串聯組合方式,讓新抗體擁有多條“手臂”,更好地攔截病毒。

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他經歷了枯燥的重複。陳志偉和學生從20多種廣譜中和抗體中進行初步篩選,將挑選的抗體用不同形式兩兩組合,比較它們的效果。接着是系統性的比較,將其中4種兩兩搭配,再將組合抗體分別和124種不同亞型的毒株混合,比較抗體的有效性。

大量的重複實驗表明,“一加一大於二”。兩種抗體組合,能增強對病毒的抑制能力,比兩者分別作用的效果加起來還要好。

完成這些實驗並不容易,需要多家國內頂尖的艾滋病研究機構緊密合作。實驗中用到的124株HIV毒株,分別來自深圳第三人民醫院、清華大學、中國醫科大學及一家美國的研究機構。清華大學完成了相當一部分實驗,上海巴斯德研究所幫助協調了實驗所需抗體的生產。

陳志偉的3屆研究生都撲在這些實驗上。他們每天都要和HIV病毒打交道,做實驗時必須戴上兩層厚厚的橡膠手套。因爲實驗短期出不了成果,有學生中途想要退出,也有學生的家人因恐懼堅決反對。

找到好的抗體搭配後,還要通過動物實驗進行驗證。實驗所需的人源化免疫缺陷小鼠,又難住了陳志偉。

這種定製的小鼠並非普通老鼠。要先敲除它們的免疫基因,注入人類的免疫細胞,再進行培養。使用這些小鼠,能很好地反映病毒和人類免疫細胞的相互作用。在國內,當時還沒有機構能生產這種老鼠。

和一家美國公司簽訂繁瑣的協議後,陳志偉總算將實驗所需的“種子”小鼠引入香港。一隻人源化免疫缺陷小鼠價值1000美元,它們極其脆弱,只能在無菌的玻璃罩下生活。陳志偉的學生每天給它們餵食,注藥,極其小心地照顧它們。

受限於條件,新藥的小鼠實驗樣本量不算大。在進行最後一項實驗時,13只小鼠中還死掉了一隻。不過,陳志偉認爲,“能做到這個數量,已經很不容易”。

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新抗體的預防效果符合預期,提前注射的抗體保護了小鼠不受HIV病毒侵染。但到了檢驗治療效果的環節,實驗結果出乎陳志偉意料。

反向促進疫苗研製

連續3周,陳志偉的團隊給幾組小鼠分別注射高濃度的不同藥物,然後停藥,檢測血液中的病毒量。結果顯示,無論是雞尾酒療法、注射BiIA-SG抗體還是兩者合用,都無法徹底殺死HIV病毒。一停藥,HIV又猖獗起來,在小鼠體內快速複製。

HIV之所以格外頑強,是因爲它們能藏進細胞,將自己的基因與宿主細胞的遺傳物質整合,讓宿主細胞徹底成爲俘虜。當藥物發揮作用時,一小部分被感染的細胞會巧妙僞裝,它們停止複製病毒的基因信息,逃過藥物的轟炸。停藥後,這些潛伏庫中的細胞又被激活,繼續幫助病毒複製擴散。

實驗結果意味着,在短時間內,BiIA-SG抗體同樣無法殺死潛伏庫中的病毒。

陳志偉又嘗試了另一種操作方法。他將BiIA-SG抗體的基因編碼搭載在腺相關病毒上,注射進小鼠體內,連續11周監測病毒量。大多小鼠血液中的病毒量逐漸下降至無法檢測出的水平。

但這並不一定意味着,HIV真的全被圍剿了。爲了進一步確認,陳志偉的團隊從小鼠脾臟中抽取了100萬個細胞,將表面抗體洗淨,再注射進未感染小鼠體內。

這次的結果令陳志偉“相當吃驚”:一共12只未感染的小鼠,HIV在7隻身上“死而復生”。剩下5只,沒有任何被HIV感染的跡象。

陳志偉推測,清除部分小鼠體內HIV病毒的效果,或許與腺相關病毒作爲基因工程載體有關。但其中具體的機制如何,陳志偉暫時無法作出解釋。這將是他下一階段的研究重點。“科學研究經常就是這樣,先發現結果,再返過去尋找其中的原理。”

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不久前,陳志偉來北京參加香山科學會議。當他交流分享這一實驗結果時,在場的專家也很驚訝。其中一位美國專家在猴子身上做實驗時,曾發現類似的結果。

“我們的研究是站在前人的肩膀上。”陳志偉坦言,如果沒有前輩尋找精英感染者,大浪淘沙般篩選出廣譜中和抗體,他和合作者不可能通過創新研發出新藥。

目前BiIA-SG的半衰期只有3天左右。張林琦期待,未來能進一步延長半衰期,或許將來可以實現半年打一針抗體,對高危人羣起到保護作用。

抗體療法只是攻克艾滋病的衆多可能途徑之一。還有不少研究者正致力於研發疫苗、敲除細胞內的CCR5基因或激活病毒潛伏庫。在張林琦看來,抗體療法是目前很有希望取得突破的一種。

不過,他還是期待,抗體研究最終能爲疫苗研發帶來啓發。畢竟,持續注入抗體既不經濟也不方便。如果能弄清這些抗體發揮作用的具體過程,找到在HIV動態進入細胞前抗體識別的關鍵抗原,或許就能逆向設計出疫苗。

這需要更多的資金和時間。陳志偉和合作者研發的新藥同樣需要時間來檢驗。陳志偉理解那些心情急迫的諮詢者,但他只能遺憾地回覆,目前新藥剛進入靈長類動物實驗階段,距離進入患者期盼的臨牀試驗階段至少還有3到5年。

11年前,先後患上艾滋病和白血病的“柏林病人”,通過移植CCR-5基因變異者的骨髓奇蹟般治癒了艾滋病。但他的幸運幾乎是無法複製的孤本,後續6位效仿者接連死亡。如今,誰都無法預言,源自精英感染者體內的抗體,未來能否讓奇蹟再現。

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