馬長生，首都醫科大學附屬北京安貞醫院心臟內科中心主任、首都醫科大學附屬北京同仁醫院心血管診療中心主任。主任醫師、教授、博士生導師、國家心血管臨牀醫學研究中心主任、北京市心血管疾病防治辦公室主任、首都醫科大學心臟病學系主任。
血栓栓塞併發症是房顫致殘、致死的主要原因，預防房顫患者的栓塞事件是房顫治療的重要問題。口服抗凝藥是目前預防房顫血栓栓塞併發症最有效的方法，調整劑量的華法林可使房顫卒中的相對危險降低68%。然而，華法林治療安全窗窄，受飲食、藥物等諸多因素影響，需頻繁監測國際標準化比值(INR)，導致患者服藥依從性差，長期應用停藥率高。最近美國一項13萬餘人華法林應用的數據分析顯示，INR在治療範圍內的平均時間僅爲53.7%。即使是INR維持於合理範圍內的患者，越來越多的證據顯示華法林長期應用會導致腦微出血增加，並可能與癡呆風險相關。
近年來一系列臨牀研究顯示，達比加羣、利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝藥(NOAC)療效不劣於華法林，不需要常規進行監測，且不增加患者出血風險。但這些藥物也存在着價格昂貴、長期服藥安全性未知等不足，胃腸道不良反應發生率較高，臨牀試驗中停藥率依然較高。此外，栓塞高危人羣大多同時爲出血高危人羣，對於出血風險高或存在抗凝禁忌症的患者，選擇何種手段預防栓塞事件是臨牀實踐中不斷探索的重要課題。
左心耳是胚胎時期左心房的殘餘附屬結構，其內壁有大量分佈不均的梳狀肌，這是形成血栓的結構基礎。關於左心耳的免疫組化研究顯示，VonWillebrand(vW)因子在過度負荷的左心耳中表達增加，從而易於血小板粘附和血栓形成。房顫時左心耳血流明顯減低甚至功能喪失，爲血栓的形成提供了血流動力學基礎。經食道超聲檢查發現，非瓣膜性房顫患者心房內血栓90%位於左心耳。SPAFIII研究對786例非瓣膜病房顫患者行經食道超聲檢查，分析結果顯示，左心耳血栓和左心耳峯值血流流速的降低是血栓栓塞事件的獨立預測因素。這些證據提示預防左心耳血栓形成可能會減少房顫血栓栓塞事件的發生。
既往的臨牀實踐表明，在外科手術中尤其是風溼性心臟瓣膜病患者行瓣膜置換或者成形術的同時切除左心耳可使卒中發生率降低。目前外科處理左心耳的方法有經胸直視下切除/結紮左心耳，以及經胸腔鏡切除/結紮左心耳兩種。而外科治療方法由於創傷大，風險高，難以在臨牀推廣。隨着心血管介入治療和器械研發的進展，經皮左心耳封堵預防卒中越來越受到關注。
2009年發表在《柳葉刀》雜誌上的PROTECT-AF研究比較了左心耳封堵術(使用Watchman封堵器)和華法林抗凝治療的有效性和安全性，研究在美國和歐洲的59箇中心進行，入選對象主要是有華法林適應證的卒中中-高危房顫患者，2:1隨機分入左心耳封堵組(n=463)和華法林抗凝組(n=244)。主要有效終點包括缺血或出血性卒中、心血管性死亡、體循環栓塞，主要安全性終點包括器械導致的栓塞、需治療的心包積液、顱內或消化道出血或任何需要輸血的出血。隨訪18個月的初期結果表明：封堵組主要有效終點事件發生率爲3.0/100人年;華法林組爲4.9/100人年，封堵組比華法林組降低了38%(RR=0.68)，封堵組不劣於華法林組。封堵組主要安全終點事件發生率爲7.4/100人年，華法林組爲4.4/100人年(RR=1.69)。封堵組需治療的心包積液發生率是4.8%，這是兩組出現差異的主要原因。隨着經驗的積累，在PROTECT-AF研究繼續入組的460例房顫患者的註冊研究(CAP)中，由於手術操作和器械相關的術後7天之內的安全事件發生率由之前的7.7%下降至3.7%;嚴重心包積液發生率由5%下降至2.2%;未見手術相關的卒中發生。這說明隨着術者經驗的增加，左心耳封堵的併發症逐漸降低，安全性在逐漸提升。
在PROTECT-AF研究中，所有入選患者均無服用華法林的禁忌，在PROTECT-AF研究設計中所有完成Watchman封堵器的患者均需服用華法林至少45天。ASAP試驗初步回答了對於有服用華法林禁忌的卒中高危房顫患者行左心耳封堵是否安全有效這一問題。該研究入選了125例具有服用華法林禁忌的卒中高危房顫患者，完成左心耳封堵之後服用氯吡格雷6個月，終身服用阿司匹林，結果顯示125例患者中，113例成功完成器械置入(93%)，圍術期併發症包括心臟壓塞1例(心包穿刺引流)，器械相關栓塞2例，假性動脈瘤1例。術後平均隨訪8.4月(58例隨訪超過1年)，術後4例發生器械相關的血栓;3例發生缺血性卒中，其中僅1例影像學證實器械或左心房附壁血栓。ASAP試驗結果表明左心耳封堵術後不服用華法林是安全可行的，對於有服用華法林禁忌症的房顫患者，左心耳封堵術可作爲華法林服用禁忌的替代治療。
2014年發表的PREVAIL研究進一步表明了左心耳封堵與華法林相比預防栓塞事件的優勢。研究在美國的50箇中心入選了407例患者，2:1隨機分配入左心耳封堵組和華法林抗凝組。PREVAIL研究中，置入成功率在95%以上。主要安全性終點(術後7天死亡、缺血性卒中、全身性栓塞及手術/器械相關的併發症)的發生率爲2.2%，顯著低於PROTECTAF研究，達到研究預設的標準。第一個主要有效性終點是18個月時卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的複合終點，其中Watchman組爲0.064，華法林組爲0.063(RR=1.07，95%CI0.57–1.89)，未達到非劣效性標準。第二個主要療效終點爲術後7天之後缺血性卒中或全身性栓塞的複合終點。Watchman組爲0.0253，華法林組爲0.0200，達到非劣效性標準。值得注意的是，PREVAIL研究中40%的患者在新的中心(即首次開展左心耳封堵)入選，分析顯示，有經驗的術者和新術者封堵器植入成功率無差異(96.2%vs93.2%)，且血管併發症、栓塞併發症、心臟穿孔和心包填塞的發生率均沒有差異。PREVAIL研究入選患者平均CHADS2積分爲2.6分，與NOAC的幾個臨牀試驗相比，華法林組的卒中發生率更低(0.7%)，即便在這樣的試驗條件下左心耳封堵組仍然獲得了較爲滿意的臨牀療效，進一步證明了其臨牀應用價值。
近期發表在《JAMA》的PROTECTAF研究4年隨訪結果顯示，在隨訪期間左心耳封堵術組和華法林組不良事件分別爲39例(8.4%)和34例(13.9%)。Watchman組主要事件發生率爲2.3/100人年，華法林治療組3.8/100人年(RR=0.6;95%CI0.41-1.05)，同時達到非劣效性和優效性的判定標準。與華法林組相比，Watchman組顯著降低全因死亡(3.2vs.4.8/100人年;HR=0.66;P=0.04)和心血管死亡(1vs2.4/100人年;HR=0.4;P=0.005)。研究結論指出，在卒中高危的房顫患者中左心耳封堵在預防心血管不良事件複合終點的發生方面優於華法林。
在2012年ESC房顫管理指南更新中，推薦左心耳封堵術用於存在長期口服華法林治療禁忌且具有栓塞高危因素的房顫患者(IIb，B)。2014年6月，英國NICE房顫患者管理指南進行了更新，並首次將左心耳封堵術作爲存在抗凝禁忌或對抗凝治療不能耐受患者的治療推薦。2014年AHA/ACC/HRS房顫指南雖然回顧了幾種左心耳封堵裝置的相關研究，但沒有給出相應推薦，僅指出接受心臟外科手術的房顫患者可同時切除左心耳(Ⅱb，C)。分析原因，新指南對左心耳封堵未給出推薦主要是認爲相關證據尚不充分，另外對左心耳封堵術圍手術期安全性存在一定擔憂。但是隨着PROTECT-AF等研究結果公佈和更長時間的隨訪，相信左心耳封堵術將在房顫栓塞預防中發揮重要作用。
新技術的推動主要依靠臨牀需求，左心耳封堵術的出現無疑給後華法林時代房顫的栓塞預防帶來了新的希望。對於卒中高危且口服抗凝藥禁忌或不能耐受的患者，經皮左心耳封堵術可能是最適宜的治療方法之一。尤其對於既往有卒中病史及超過75歲的高齡患者，左心耳封堵的臨牀獲益可能更爲顯著。此外，對於規範應用口服抗凝藥仍然發生栓塞事件的患者，在排除其他栓塞來源後可考慮左心耳封堵;而既往顱內出血或合併顱內血管畸形的患者，左心耳封堵也可以作爲NOAC的補充。
我們同時需要注意，左心耳封堵術高度依賴術者經驗，既往研究中報道的相關併發症如心包填塞、封堵器血栓形成及殘餘漏等也需要引起足夠的重視。此外，封堵對患者的血流動力學和神經內分泌的影響尚需長期隨訪和觀察。儘管如此，左心耳封堵作爲房顫患者綜合治療中不可缺少的重要手段，仍然具有廣闊的臨牀應用前景。
