“隨着腫瘤免疫療法的興起，肺癌的治療手段越發豐富，甚至未來非小細胞肺癌一線治療有望去化療。然而，如何給患者更加精~準、更加個體化的治療，這中間還有很多學問。”
——蔣京偉副教授、副主任醫師上海嘉會國際腫瘤中心
2019年1月8日，由美國腫瘤學會主辦的《CA：臨牀醫師癌症雜誌》（影響因子244.585）發表了美國2019年癌症統計報告，統計顯示1991-2016年間，美國癌症死亡率持續下降，總體相對1991年峯值下降了27%，相當於減少了約263萬患者的死亡！預計2019年美國癌症新發病例將達到176萬餘例，比起去年略高，但是預計死亡病例60.6萬比去年略低。這是一份令科學家和醫學工作者振奮的“成績單”，將繼續推動腫瘤防治向前發展。
本期訪談，上海嘉會國際醫院腫瘤中心蔣京偉副教授重點關注癌症頭號殺手——肺癌。他以自己對部分患者的救治經歷和思考，再一次突顯出遵循國際治療標準、建立醫患互信的重要意義。
1.您對這個報告顯示相關數據的解讀或者觀點如何，可否與我們分享？
蔣京偉副教授：自從1970年起，美國癌症學會每年都會在癌症雜誌（CA-a CancerJournalforClinicians）上發表預測美國當年癌症發病率和死亡率的數據。統計各種癌症的發病率、死亡率及其趨勢，以及不同人羣癌症的發病情況。從而可以從大數據上分析各種癌症的發病因素及其防治措施，分析政府控制癌症發病率及死亡率等措施的有效性。2019年報告提示癌症已經成爲美國的第二大致死病因。
可喜的是，從1991年到2016年，美國癌症死亡率總體下降了27%，男女死亡率平均每年分別下降1.8%和1.4%。男性的癌症發病率每年下降2%。發病率的下降主要體現了預防措施的有效性，特別是美國20世紀60年代開始的控煙運動。死亡率下降的原因，除了預防之外，腫瘤的早期發現、早期治療，以及近年來的靶向治療及免疫治療亦功不可沒。幾百萬的性命就是在一點一滴的醫療進步中被挽救的。
此外，報告中發現種族及社會經濟等因素對腫瘤的死亡率亦有明顯影響，提示內因（基因）和外因（生活習慣、環境、對醫療的可及性）都將影響到腫瘤的發病和預後。
2.您能談談目前肺癌的治療進展和未來的發展趨勢嗎？
蔣京偉副教授：近10年來肺癌的臨牀研究進展主要體現在靶向治療和免疫檢查點抑制劑（ICIs）爲代表的免疫治療方面。有驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌病人，一線治療口服TKI靶向藥物比化療療效明顯好，且毒性小，該部分病人一線治療已經不需要化療了。而對無驅動基因突變的病人，化療仍然是一線主要的治療方案。但這一局面即將被改變。
今年歐洲腫瘤學大會（ESMO）上就有不少新的研究進展，在肺癌領域有好幾個重磅研究結果報道。其中我認爲比較重要的一個研究就是CheckMate227研究：納武利尤單抗（O藥）聯合伊匹單抗（Y藥）雙免疫治療晚期非小細胞肺癌的III期隨機對照研究。該研究的結果連續2年在新英格蘭雜誌發表。足以說明他的重要性。
研究者納入了1700多例未經治療的EGFR和ALK驅動基因突變陰性的晚期非小細胞肺癌患者，依據PD-L1表達將病人進行分層，分爲PD-L1陽性組（>=1%）和陰性組（PD-L1表達<1%）。每組又分爲3個亞組；PD-L1陽性組分爲：雙免疫組（O+Y），單免疫組（O藥）和化療組（標準化療方案）；PD-L1陰性組：分組和PD-L1陽分組相似，只不過在單免疫治療組，聯合了化療。其他兩組同PD-L1陽性組。
去年新英格蘭雜誌報道了第一個主要研究終點：高TMB病人的無進展生存，雙免疫治療組明顯優於化療組。今年ESMO和新英格蘭雜誌同步報道了第二個主要研究終點，結果顯示，PD-L1陽性病人雙免疫治療組（O+Y）比化療組的總生存明顯延長。
該研究除了2個主要研究終點達到預期以外，還有2個亮點：1.中位效應持續時間在雙免疫組明顯長於化療組，接近2年（爲23.2月），而化療僅半年（6.2月）。2.亞組分析發現，無論PD-L1表達陽性還是陰性，TMB高還是低，雙免疫治療組中位生存均比化療組長。也就是說雙免疫治療可以不考慮PD-L1的表達和TMB的高低。這樣一來，雙免疫治療受益人羣就明顯增加了。驅動基因陽性的病人是否也能從雙免疫治療中獲益，有待進一步的研究。
該研究成功的臨牀意義還在於：ICIs雙免疫治療將奪取化療在非小細胞肺癌一線治療中的最後一塊陣地。也就是說非小細胞肺癌一線治療有望去化療。
今後的臨牀研究方向在於新的靶點及其藥物的研發、新一代TKI及免疫治療藥物的研發、不同治療機制藥物的相互聯合等。
3.腫瘤免疫治療還存在什麼棘手的問題嗎？
蔣京偉副教授：肺癌的治療中，早期肺癌最主要是手術治療，局部晚期腫瘤需要手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療。伴隨“O藥”、“K藥”、特瑞普利單抗以及信迪利單抗在國內的陸續獲批，現在國內對於癌症的治療已經有多個免疫檢查點抑制劑（ICIs），腫瘤患者和醫生有了更多對抗癌症的武器。目前，ICIs在國內的臨牀試驗開展得如火如荼，臨牀治療方面也在加緊ICIs與其他腫瘤藥物的聯合使用。如何全程規範化和個體化管理使患者達到最大獲益、精~準選擇免疫治療有效人羣和管理免疫相關不良反應（irAE）的複雜性也隨之體現出來。
對於腫瘤免疫治療相關的不良反應的管理，組織活檢（TissueBiopsy）在嚴重不良反應管理中扮演了重要角色，這些嚴重不良反應包括心肌炎和肝炎等。
一項法國的臨牀研究報道，納入了536名接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，其中19名患者（3.5%）發生了3級及以上免疫治療相關急性肝炎，該研究指出肝臟組織學活檢不但能診斷免疫相關的肝炎，鑑別PD1/L1抑制劑及CTLA-4抗體相關的肝炎，而且還能評估其嚴重程度。根據組織學及生物學程度，決定激素的使用。另外《柳葉刀•腫瘤》（LancetOncology,2018）以及《美國心臟病學會雜誌》（JournalofTheAmericanCollegeofCardiology,2019）的相關數據提示ICIs相關性心肌炎致死率爲50%，其中位發生時間在ICIs使用後17-34天。心內膜心肌活檢（EndomyocardialBiopsy）是診斷ICIs相關心肌炎的金標準。
因此，應用免疫療法需要特別關注毒性管理的五大原則，通過預防、評估、檢測、治療、監測等多個維度確保患者能夠從治療中獲益。臨牀醫生是ICIs毒性篩查、預防和管理的最重要的“守門人”。
4.在你所在的嘉會國際腫瘤中心，腫瘤免疫治療方面的經驗和優勢有哪些？
蔣京偉副教授：嘉會國際醫院腫瘤中心成立之初就遵循國際化的標準，成立了腫瘤免疫治療示範中心，並與哈佛大學醫學院最大的教學醫院美國麻省總院密切合作，這樣我們可以很方便的共享麻省總醫院在PD-1等新的免疫治療藥物方面積累的臨牀經驗和研究發現。
此外，我在嘉會國際腫瘤中心還體會到了我們和美國麻省總醫院共同打造的每週常規進行的國際腫瘤聯合討論會（InternationalTumorBoard）帶給患者的實實在在的獲益，對於提高患者治療方案的精~準性，有很大的幫。
5.您能具體談談在嘉會實施的InternationalTumorBoard是如何幫助患者的嗎？
蔣京偉副教授：在上海嘉會國際醫院腫瘤中心看診的每一位病人，經過我們看診後，如果我們認爲該患者有討論價值，我們會把他/她的情況提到我們內部每週常規進行的國際腫瘤聯合討論會上進行討論，並將討論結果告知患者或家屬。比如：我前段時間有一位肺癌患者，在廣州和上海兩家知名三甲醫院都拿了治療方案，但兩家的方案和說法都不相同。患者找到我們，在我這邊看門診的時候，也通過別的渠道將他的病例發給美國的MDAnderson癌症中心和紐約紀念斯隆凱瑟琳癌症中心進行遠程會診。
我在門診看完他的病例材料後，認爲他的情況比較有討論價值，在第二天晚上我們嘉會專家和美國麻省總醫院專家的常規遠程視頻國際腫瘤聯合討論會（InternationalTumorBoard）會議上，將這個病例和專家們進行了分析討論，最後專家委員會同意了我給患者的治療方案，即免疫治療+化療的方案。這個方案與患者之前在國內兩家醫院的方案都不同。1周後，患者也拿到了美國的MDAnderson癌症中心和紐約紀念斯隆凱瑟琳癌症中心的會診方案，與嘉會給他的方案一樣，免疫治療+化療。目前，該患者正在接受該方案的治療。
類似這樣的情況，我們中心作爲中國首個國際醫院免疫腫瘤（I-O）治療示範中心，結合美國麻省總醫院在I-O領域積累的多年經驗，加上我們和美國麻省總醫院常規進行疑難病例討論的操作，確實可以讓國內的腫瘤患者得到很大的益處。
專家介紹：蔣京偉（擅長消化道腫瘤、肺癌、泌尿系統腫瘤的診治）
蔣京偉醫生現任嘉會國際醫院腫瘤中心腫瘤科醫師。蔣京偉醫生畢業於復旦大學，獲腫瘤學臨牀醫學博士學位。加入嘉會前，蔣醫生在復旦大學附屬華山醫院工作10餘年。2015年晉升爲副主任醫師、副教授。蔣京偉醫生主要從事惡性實體腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療及血管介入治療，在肺癌、結直腸癌、胃癌、原發及轉移性肝癌、胰腺癌、膽囊癌、食管癌、泌尿生殖系統等實體腫瘤的綜合治療方面積累了豐富的臨牀經驗；擅長靜脈輸液港（PORT）植入術；獲得了上海市醫學會認證的惡性腫瘤三、四級綜合介入診療技術資質。蔣醫生遵循以臨牀研究證據爲基礎的綜合診療理念（循證醫學）和以基因檢測爲基礎的精~準化個體診療理念，並注重腫瘤病人的人文關懷及全程管理。
科研方面，蔣京偉醫生致力於惡性腫瘤的循證醫學和腫瘤免疫調控機制的相關研究，主持和參與了多項國家自然科學基金項目，獲得過“首屆上海市青年醫師培養計劃”及華山醫院"華菁獎（優秀主治醫師人才獎勵計劃）"等人才項目的資助。他以第一作者身份在美國胸部腫瘤（JournalofThoracicOncology）、肺癌（LungCancer）和癌症醫學（CancerMedicine）等雜誌上發表同行評審SCI論文10餘篇，核心論文（中文）數篇。有3篇SCI論文先後被美國臨牀腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和美國胸科醫師協會（ACCP）等國際著名醫學會作爲制定4個臨牀實踐指南或共識的依據。
蔣京偉醫生現爲上海市生物醫藥行業協會精~準醫療專家委員會委員、上海市抗癌協會第一屆實體腫瘤聚焦診療專業委員會血管通路專家委會委員、中國抗癌協會臨牀腫瘤學協作專業委員會（CSCO）會員、中華醫學會會員。
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